Tél humano Proyecto Genoma, que publicó sus resultados hace 20 años el mes pasado, fue un hito en biología. También fue nombrado algo engañosamente. Después de todo, no existe tal cosa como “el” genoma humano. En cambio, hay 8 mil millones de humanos individuales, cada uno de los cuales comparte la gran mayoría de sus ADN—pero no todo. El genoma publicado por el Proyecto Genoma Humano en 2003 se elaboró a partir de una docena de donantes de sangre anónimos en Buffalo y sus alrededores, en el estado de Nueva York.
Pero hay más en la vida que Buffalo. Ese, en esencia, es el motivo de la publicación de esta semana, en Naturaleza, de un conjunto de 47 nuevos genomas de “referencia” tomados de individuos en cuatro continentes (África, América y Asia). La idea del Proyecto Pangenoma Humano, la organización detrás de las publicaciones, es que en lugar de depender de un solo genoma de “referencia”, sería mejor tener varios, y asegurarse de que entre ellos capturen la mayor parte de la diversidad genética de Homo sapiens como sea posible.
En comparación con el tamaño total del genoma, la cantidad de diversidad en cuestión es pequeña. Dos personas escogidas al azar compartirán alrededor del 99,6% de su ADN. Esa similitud es la razón por la que el genoma original producido por el Proyecto Genoma Humano ha resultado tan útil. Sus cadenas anotadas de código genético sirven como línea de base. Se pueden comparar otros genomas con él para buscar variaciones, ya sean dañinas o beneficiosas.
Sin embargo, aunque los humanos son en su mayoría parecidos, sus diferencias sí importan. Una mutación relativamente reciente, por ejemplo, significa que los adultos con antepasados del norte de Europa, o de algunas partes de la India y el Medio Oriente, tienen más probabilidades de digerir la lactosa (un azúcar que se encuentra en la leche) que los de otros lugares. ¿Qué variación merece ser tratada como estándar?
A veces, los límites de usar una sola referencia tienen consecuencias médicas directas. Un conjunto de genes llamados hola, por ejemplo, están involucrados en el funcionamiento del sistema inmunológico. Son muy variables y las mutaciones en ellos se han asociado con enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1. Un estudio, publicado en 2015, encontró que, debido a que muchas tecnologías de secuenciación de genes no son perfectamente precisas, comparar las lecturas de la región con el genoma de referencia único generaba errores alrededor del 20 % de las veces. Otro artículo, publicado en 2022, encontró que confiar en el genoma de referencia significaba que los detalles de algunas variantes genéticas encontradas en personas con ascendencia africana, y aparentemente asociadas con el cáncer, no se conocen bien.
En una era de kits de pruebas genéticas caseras, impulsados por caídas en el costo de la secuenciación (ver gráfico), 47 genomas pueden no parecer tan impresionantes. Pero las tecnologías de secuenciación existentes producen resultados incompletos. Se basan en la lectura de breves fragmentos de ADN, y no tratan bien las regiones largas y repetitivas que salpican el genoma. Como Evan Eichler, genetista de la Universidad de Washington, dijo en una conferencia de prensa: “Hay formas complejas de [genetic] variación en la que sabemos que la tecnología existente no hace un buen trabajo… pierde alrededor de dos tercios de eso”. El Proyecto Pangenome utiliza métodos más nuevos y precisos. Eso permite a los investigadores detectar variantes que de otro modo podrían pasar desapercibidas y obtener una mejor comprensión de cómo, exactamente, surgen las mutaciones.
Los nuevos genomas, entonces, representan una gran mejora en el statu quo. Pero quedan lagunas. Todos los genomas se extrajeron de material donado al Proyecto 1000 Genomas, una colección de muestras anónimas que comenzó en 2008. Adolece de escasez de donaciones de las islas del Pacífico y Oriente Medio. Los investigadores planean arreglar eso. Pero es poco probable que maximizar la diversidad signifique muestrear todas las partes del mundo por igual. La mayor parte de la diversidad genética humana se encuentra en África, la patria ancestral de la especie. (La gente del resto del mundo desciende de un grupo relativamente pequeño que emigró hacia el exterior hace entre 50 000 y 70 000 años).
Los investigadores no pretenden catalogar todas las variaciones genéticas que existen. Esa sería una tarea de Sísifo: como señaló Tobias Marschall, genetista computacional de la Universidad Heinrich Heine, cada bebé nace con docenas de mutaciones que ninguno de sus padres posee. Benedict Paten, genetista de la Universidad de California, Santa Cruz, y uno de los autores de la serie de artículos de esta semana, dice que el objetivo es llegar a 350 genomas de alta calidad. Eso debería permitir a los investigadores capturar la gran mayoría de la variación genética que se cree que existe. Eso le dará a la humanidad una imagen mucho más representativa de uno de sus temas de investigación favoritos: ella misma. ■